พระนางอิซาเบลและพระสวามีทรงได้รับถวายพระสมัญญา พระมหากษัตริย์คาทอลิก จากสมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ให้เป็นคาทอลิกในทางโลกแต่พระนางไม่ยอมรับ ในตลอดการครองราชสมบัติของพระองค์ทำให้สเปนเจริญและเป็นอาณานิคมทางทะเลที่ยิ่งใหญ่ ศาสนาคริสต์นิกายโรมันคาทอลิกเฟื่องฟู หลังจากการปฏิวัติใน พ.ศ. 2042 สนธิสัญญาแห่งกรานาดาถูกเลิกใช้ ชาวมุสลิมต้องทำการล้างบาปแบบศาสนาคริสต์หรือไม่ก็ถูกขับไล่ออกจากประเทศ ฟรันซิสโก ฆิเมเนซ เด ซิสเนโรส อาร์ชบิชอปแห่งโตเลโดได้ทำการคืนศาสนาคริสต์กลับสู่สเปนและการเป็นผู้มีอิทธิพลมากในสเปน

พระนางและพระสวามีได้สร้างอาณาจักรและสร้างความสัมพันธ์กับอาณาจักรอื่น ๆ ด้วยการนำโอรสและธิดาไปสมรสกับบุตรของเจ้าแคว้นอื่นโดยเจ้าชายฆวนแห่งอัสตูเรียสอภิเษกสมรสกับเจ้าหญิงมาร์กาเร็ตแห่งออสเตรียก่อตั้งสายราชวงศ์ฮาพส์บวร์ค เจ้าหญิงอิซาเบลแห่งอัสตูเรียสให้อภิเษกสมรสกับพระเจ้ามานูเอลที่ 1 แห่งโปรตุเกสและเจ้าหญิงฆัวนา อภิเษกสมรสกับพระเจ้าเฟลิเปที่ 1 แห่งกัสติยา แต่ความคิดของพระนางอิซาเบลล้มเหลวเพราะเจ้าชายฆวนแห่งอัสตูเรียสได้สิ้นพระชนม์หลังการอภิเษกไม่นาน สมเด็จพระราชินีอิซาเบลแห่งอัสตูเรียสได้สวรรคตหลังให้กำเนิดโอรส และพระโอรสก็สิ้นพระชนม์ขณะพระชนมายุ 2 ชันษา เจ้าหญิงฆัวนาก็มีปัญหาในการอภิเษกสมรส และพระธิดา เจ้าหญิงกาตาลินาแห่งอารากอนได้กลายเป็นพระมเหสีองค์ที่ 1 ของพระเจ้าเฮนรีที่ 8 แห่งอังกฤษพระนางได้ให้กำเนิดพระธิดาคือ สมเด็จพระราชินีนาถแมรีที่ 1 แห่งอังกฤษ ที่ได้เป็นกษัตริย์องค์ที่ 4 แห่งราชวงศ์ทิวดอร์ พระนางอิซาเบลเสด็จสวรรคตในปีพ.ศ. 2047 ที่เมดินาเดลกัมโป ก่อนที่พระเจ้าเฟลิเปที่ 1 แห่งกัสติยากับพระเจ้าเฟร์นันโดเป็นศัตรูกัน

พระนางอิซาเบลได้ถูกฝังพระศพที่เมืองกรานาดาในกาปิยาเรอัล ที่สร้างขึ้งโดยพระนัดดาคือจักรพรรดิคาร์ลที่ 5 แห่งจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ พระศพอยู่คู่กับพระศพของพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 2 แห่งอารากอน พระสวามี พระศพของพระนางฆัวนาพระธิดาและพระเจ้าเฟลิเป พระสวามีของพระนางฆัวนา และพระนัดดาซึ่งเป็นบุตรของสมเด็จพระราชินีอิซาเบล พระธิดาคือ เจ้าชายมิเกล